文/特约记者何云
近年来，全球突发传染病频繁爆发，且来势汹汹。从SARS到H1N1、H7N9、MERS、埃博拉，再到年肆虐全球的新冠肺炎，无一不造成严重的经济损失。李兰娟院士
中国工程院院士、感染病（传染病）学家李兰娟指出，当前新冠肺炎疫情在中国虽然得到了控制，但是全球的形势仍然相当严峻。她在近日举办的“第十三届中国生物产业大会”上表示：“全球累计患病报告还在不断地增加，今后减少新冠肺炎重症化、降低病死率是非常重要的问题。”
抗病*越早越好李兰娟指出，新冠肺炎包括轻症、普通型、重型和危重型。“对于轻症，早期发现、早期诊断及早期用抗病*治疗，可以降低病人向重症和危重症发展的几率，同时对重症、危重症积极地救治。”
为何一些新冠肺炎病人会发展成重型和危重型？李兰娟表示，相关研究以及过往对H7N9的研究都证明，细胞因子风暴导致了患者的重症和危重症。
细胞因子风暴往往会导致大量的细胞破坏，导致出现肺功能障碍以及多器官功能衰竭、休克等一系列临床表现。对此，李兰娟等提出了“四抗二平衡”救治的策略。
新冠病*复制快、传播性强，病*使得免疫系统过度激活而导致细胞因子风暴，从而出现严重的肺部和全身有关组织长期的损害。因此第一个“抗”是抗病*，在新冠肺炎病*感染的情况下，先进行抗病*治疗并及时消除病原体。
李兰娟强调，在治疗中要尽早地抗病*。“越早抗病*越好，这不仅是阻断病*复制的关键，也可以减少重症和危重症的发生。”
治疗H1N1抗病*的经验显示，早一天采用抗病*治疗，重症患者的发生率能降低12%、病死率可减少11%。
她指出，对比研究显示，在发现感染新冠肺炎5天内开始进行抗病*治疗的患者，病情发展都比较轻，其体内病*转阴也比较早，恢复较快；而且住院期间的重症化比例也比较低，住院时间较短。
第二个“抗”是抗休克，及时清除细胞因子炎症介质是根本。“一般我们需要充分有效地给患者做液体的治疗，当然也不能过量，不要导致水肿。血液净化是清除炎症介质最重要的办法，能够起到立竿见影的效果，要适当地用血管活性药物治疗休克的患者。”
“呼吸支持+人工肝”效果好第三个“抗”是抗低氧血症和多器官功能衰竭，新冠肺炎患者往往患有低氧血症，这是呼吸导致患者ARDS（急性呼吸窘迫综合征）最重要的临床表现。
李兰娟解释道，新冠病*与宿主细胞ACE2受体结合，侵入到人体机体的二型肺泡上皮细胞，可以过度激活免疫，导致大量的免疫细胞以及细胞组织液聚集到肺泡，阻塞肺泡与毛细管之间的气体交换，从而导致低氧血症，甚至出现ARDS。
免疫系统在杀死病*的同时，也杀死了大量增长的细胞，严重破坏了肺的换气功能，患者情况严重时两肺都是“白肺”。
“细胞因子与受体结合，会导致内皮功能障碍。细胞因子进入循环后全身炎症反应扩大，往往会引起MODS（多器官功能障碍综合征）。所以抗低氧血症与多器官功能衰竭通常同步存在，要抓紧治疗。”
高达70%的H7N9患者均有ARDS，即为重症、危重症。李兰娟以第一例应用人工肝治疗系统救治的H7N9病人举例道：“当时病人两侧肺全是白肺，细胞因子很高，我们应用人工肝系统治疗后细胞因子迅速下降，呼吸困难得到改善，药物的量慢慢减少，最后康复出院。”
有鉴于此，他们分析认为，采用人工肝系统治疗新冠肺炎也会获得同样的效果。“在武汉应用人工肝血液净化系统治疗，证明能迅速降低炎症介质，消除细胞因子风暴。”
李兰娟建议，可用“呼吸支持+人工肝治疗”的方式清除细胞因子，以抗低氧血症和多器官功能衰竭。因此在病人身上可以看到使用呼吸机，甚至用ECMO（体外膜肺氧合）维持氧气的供应，同时采用人工肝血液净化系统以清除炎症介质。
她指出，病人在危重抢救时，要酌情使用激素，其疗程时间不能太长。器官损害以后，适当用干细胞对器官组织的修复也有非常重要的作用，“这就是我们应用人工肝血液净化系统治疗新冠肺炎的原理。这一原理本来用于治疗肝功能衰竭，人工肝治疗系统能够暂时替代肝脏的一些解*功能。尤其能够清除肝衰竭情况下的各种炎症介质，包括炎症因子等”。
人工肝血液净化治疗，尤其其针对细胞因子风暴的有效性已经写进新冠诊疗指南。血液净化系统包括血浆置换、吸附、灌流、滤过等，能消除炎症因子，阻断细胞因子风暴，从而减轻炎症反应对机体的损伤，可以用于重症、危重症患者早中期的治疗。
李兰娟说：“我们在武汉早中期治疗的病人细胞因子炎症介质全出现了下降，没有转为危重症。”
第四“抗”是抗继发感染。李兰娟提醒，要注意一些指标，不要盲目应用抗生素。只有到后期确实存在卫生态紊乱、细菌移位、继发感染的时候，才能再应用敏感的抗生素。
维持水电解质酸碱与微生态平衡“二平衡”即首先要维持水电解质酸碱平衡。重症和危重症的患者会出现水电解质紊乱、酸碱紊乱，因此维持水电解质平衡对提高抢救患者的成功率十分重要。
“我们在维持水电解质酸碱平衡的时候，各个指标都要密切的监视，医务人员就好比‘千手观音’，各种指标都要密切观察。”李兰娟说。
第二个“平衡”则是维持微生态平衡。她指出，重症、危重症的病人均有严重的微生态失衡状况，“他们的屏障功能被破坏，肠道菌群可能出现异位导致细菌感染，使得微生态失衡，也会导致免疫功能的紊乱”。
她表示，感染重症化与人体微生态密切相关，微生态平衡对于提高治疗成功率也非常重要。“我们也观察过H7N9患者的肠道，微生态存在严重的紊乱，他的B/E（双歧杆菌/大肠杆菌）比值小于1。所以纠正微生态失衡、降低细菌移位，减少继发感染、降低病死率，是提高患者生存率非常重要的一关。”
针对新冠肺炎患者，李兰娟与团队还观察了患者的肠道微生态，发现他们也存在严重的紊乱，因此也采用微生态干预的方式，通过对比发现能够改善临床症状，包括腹泻、腹胀明显减少，能够减少继发感染。
“四抗二平衡”已写入诊疗方案李兰娟团队应用“四抗二平衡”的救治策略，抢救了许多危重症病人。如一个56岁的男性患者，利用人工肝治疗以后，情况明显改善，细胞因子迅速下降，呼吸困难等得到了改善，最后实现康复出院。
“还有另外一种，我们称为‘断崖式’的危重患者。病人突然出现呼吸困难，每分钟只有42次，心跳减慢到每分钟35次，情况非常危急，血压已经无法检测。”
在这种情况下，除了呼吸机外，医疗人员还利用人工肝清除病人的炎症介质，发现他的细胞因子炎症介质也很高，便再加上抗休克治疗。
“在开展联合治疗后，硬是把这个病人从死亡线上拉了回来。治疗后，他的细胞因子开始下降，血液慢慢维持稳定，氧饱和度上升到90以上。在进行第2次人工肝治疗后，升压药就可以不用了，5天以后可以全部拔掉气管插管。”
另一个武汉的危重症患者，当时细胞因子风暴已经进入中晚期，不但有低氧血症，而且氧饱和度下降，各方面情况非常危重，瞳孔已经散大。“但是我们没有放弃这个病人，瞳孔散大可能是脑水肿，因此采用人工肝平衡，迅速地将水排出。再加上病人也用了干细胞治疗方式，瞳孔慢慢缩小，十天后终于从昏迷中醒过来。”
李兰娟欣慰地说：“当我们3月31号离开武汉的时候，她已经快要出院，在手机里非常感动地跟我们告别，感谢大家把她从死亡线上拉回来。”
“四抗二平衡”已由李兰娟等写成治疗新冠肺炎的经验，一部分内容还被列入《新型冠状病*肺炎诊疗方案（试行第八版）》。
她总结道，“四抗二平衡”作为重点救治策略，在新冠肺炎的救治中再次得到了验证，应用人工肝、干细胞、微生态等技术救治重症、危重症患者，大大降低了病死率。“这一套系统对今后重症、危重症的救治仍然会有用。
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肝脏是人体内最大的化工厂，是以代谢功能为主的重要器官，扮演着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质合成、制造消化系统所需的胆汁等角色，同时肝脏也是少数能自我修复、天然更新失去组织的器官。只要有1/4的正常肝组织，就可以生成一个全肝。
但是，肝脏质柔且脆，除受到暴力冲击容易破裂外，还容易被病*、酒精、药物、*物、免疫伤害,影响人们的生活、工作甚至生命。
据估中国超过五分之一的人群正受到肝脏疾病的困扰，尤其是乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、肝硬化、肝癌、非酒精脂肪肝（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）和药物性肝损伤（DILI），这使肝病成为中国发病率和死亡率的主要影响因素之一。
调查显示，截止至年，中国已有多达万人（或0.5%的人）患有肝硬化，乙肝和丙肝分别影响着万和万人。同时代谢性肝病的患病率也很高，这些病因对癌症患病率的影响都很大。肝衰竭
我国是肝病高发国家，肝衰竭是由多种因素（如病*感染、*性药物、代谢疾病、乙醇等）引起严重肝功能损伤，伴有严重肝功能障碍或失代偿，从而导致凝血机制障碍、*疸、肝性昏迷、肝腹水等临床症状。
肝功能衰竭干预向来是临床上亟待需要解决难题。肝移植是干预肝衰竭有效手段，但由于肝源短缺、手术风险大、免疫排斥需要长期应用免疫抑制药，无法满足众多肝衰竭患者干预需求。
肝纤维化
肝纤维化（liverfibrosis）是各种慢性肝病发展至肝硬化过程中必经的共同病理过程。肝硬化则是导致肝癌、肝功能衰竭的重要原因。
目前治疗证明，肝纤维化是一种可逆性的损伤-修复反应。肝纤维化、甚至是早期肝硬化都是可以逆转的。但《肝纤维化诊断及治疗共识（年）》也指出，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化的治疗方法。
针对于肝纤维化的治疗手段，临床上主要强调病因治疗。治疗方法包括治疗原发病、控制肝星状细胞（HSC）和调节细胞外基质（ECM）合成/降解平衡的药物等。这些疗法大都是通过修复肝损伤的疾病从而延缓肝纤维化的发展和肝硬化及其失代偿期的发生，从而提高患者的生活质量与延长生命。
而干细胞（MSCS）由于在特定诱导条件下可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织和细胞。且具有向多种组织分化潜能和强大自我再生能力，并可在体外诱导下分化为具有肝细胞活性类的肝细胞，为肝衰竭、肝纤维化等肝脏疾病患者治疗提供了新的途径。
干细胞三种机制
目前有关干细胞疗法作用机制尚未完全明了，动物或体外试验总结以下三种机制，如分化、归巢、免疫调节等。
01.多向分化
干细胞可分化为类肝样细胞，其具有多向分化能力由来已久。
Lee等早期研究就已发现骨髓、脐带，羊膜、牙髓等来源干细胞可经HGF、bFGF诱导分化为肝样细胞，采用逆转录聚合酶链反应检测到肝相关基因，免疫荧光分析验证白蛋白的产生。
证实干细胞不仅可分化类肝样细胞、表达肝细胞标志物，同时还发挥着低密度脂蛋白摄取和氨的解*等肝细胞功能。
02.归巢性
目前研究者们认为，肝损伤时干细胞可归巢至损伤部位分化为类肝类细胞进而发挥肝细胞功能。
另有体外细胞迁移实验表明，经转染而高表达干细胞其迁移能力（归巢性）显著升高，肝细胞生长因子（HGF）参与其中。
如接受干细胞移植小鼠，在提高归巢性和损伤肝脏能力同时，其存活率升高和肝功能改善均有明显升高。
03.旁分泌与免疫调节
干细胞不仅分泌多种免疫调节因子，还可抑制转化分泌肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）、IL1、IL6等促炎症因子释放促进组织再生、抗纤维化作用。
肝细胞生长因子具有广泛生物活性，目前已知其具有促进细胞生长、增殖，抗纤维化等功能，肝组织损伤时肝细胞生长因子表达上调，发挥着促进组织再生、抗纤维化作用。
近期研究提出干细胞分泌外泌体(Exosome)、胞外囊泡(Extracellularvesicles,EVs)等可能参与调节细胞再生及免疫调节。
干细胞疗法干预肝病临床效果与安全性
Part01.生存率提高
研究者们多项临床研究显示，干细胞疗法对提高肝衰竭患者生存率优越性(见下图)。对43例肝衰竭患者进行80周随访。
随访结束时干细胞干预组生存率明显高于对照组，且在4W、12W、24W分别提高了41.9%、24.3%、24.3%；
对例患者随访24周，干细胞干预组4周时生存率为%，12周时83.9%，24周时73.2%，与对照组相比分别提高了22.2%，19.3%，17.6%。两项研究均显示干细胞干预可明显降低短期衰亡率(10%)。
Part02.肝功能改善明显
应用干细胞疗法干预53名终末期肝病患者，干预后4周患者肝功改善显著，乏力、纳差等症状缓解，未发现不良反应或严重副反应。
另有多项临床研究也证干细胞干预后ALT、AST、TBiL、MELD评分等均有不同程度降低及ALB改善。
近期研究也发现干细胞对肝细胞具有营养支持作用，能实现自我更新及入胞。
Part03.安全性很好
干细胞疗法免疫原性较低，避免了激发病人免疫反应及加重全身炎症反应恶性循环，同时可取材于异体脐带、胎盘等，对患者而言取材方便且安全，无感染、出血、过敏等风险研究报道。
干预后发热是目前报道较多不良反应，且多有自限性或短期药物干预即可好转。尚无研究报道肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂出血等相关副反应。
综上所述，干细胞疗法以其独特类肝细胞多向分化潜力、归巢性、旁分泌和免疫调节特性等优势有望成为干预肝衰竭新途径。
干细胞治疗肝病临床案例
Part01.案例1
发表在《StemCellsTranslMed》杂志的治疗成果，专家评估了间充质干细胞治疗乙型肝炎患者的安全性和有效性，静脉输注后患者的血清白蛋白和胆碱酯酶水平、凝血酶原活性以及血小板计数均有所增加，血清总胆红素、ALT和AST水平显著降低，终末期肝病模型评分降低，证实干细胞可改善肝功能，提高患者生存率。
Part02.案例2
发表在《中国组织工程研究》杂志的治疗成果，专家人对25名肝移植患者进行干细胞静脉输注，结果证明回输干细胞是安全有效的，干细胞可上调调节性T细胞，降低辅助性/诱导性T细胞比例及CD4+/CD8+T细胞比值，改善患者免疫状态。
Part03.案例3
在一项最新的临床治疗报告中显示，对72名酒精性肝硬化患者进行间充质干细胞回输可减轻肝纤维化并改善Child-Pugh评分（对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准）。
Part04.案例4
在临床治疗方面，年发表在《StemCells》杂志的治疗成果，媒体报道了9名接受间充质干细胞静脉输注治疗的肝硬化患者，在回输24周后，血清白蛋白、总蛋白水平明显改善（P0.05）；显著改善Child-Pugh分级（P0.05）；并未观察到任何副作用。可见间充质干细胞是能够有效治疗肝硬化的。
Part05.案例5
年10月《ArchIranMed》上发表了MSC治疗失代偿期肝硬化的临床治疗结果。入选的4名临床确诊的失代偿期肝硬化患者，通过静脉输注的方式给予体外扩增的MSC，在回输一年的观察期内，未见有副作用发生，有2名患者肝病评分有改善，生活质量问卷调查显示4名患者的生活质量均有较明显提高。
Part06.案例6
在国内采用间充质干细胞（脐带）治疗肝硬化腹水，升高肝硬化腹水患者的白蛋白，下腹腹水显著性减少。肝硬化腹水患者在间充质干细胞治疗前，腹水含量为46.6±30.6mm，治疗48周后为6.6±13.6mm。
Part07.案例7
专家对69例肝硬化患者采用干细胞治疗，可以明显减轻患者肝硬化、肝腹水、肝区疼痛等临床症状，谷丙转氨酶（ALT）也逐步恢复正常，其肝功能指标甲胎蛋白、总胆汁酸、谷丙转氨酶、总胆红素、白蛋白也显著性改善。证明干细胞治疗肝硬化是有效的,有广阔的应用前景。
期颐会展望
我国是肝病大国，患者基数大，对于重症肝病患者，临床治疗的重要手段是肝脏移植、人工肝等。但当前肝脏供需比已达到了1:30，严重不足。随着再生医学和干细胞技术的发展，干细胞疗法在肝病领域具有广阔的应用前景。
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