余肝不足肝癌手术治疗争议与共识
周俭，彭远飞，王征
中国实用外科杂志,,38(2):-
摘要手术切除是肝癌病人获得长期生存的主要治疗方式。近年来肝脏外科进展迅速，手术适应证不断扩大。肝脏解剖复杂性和手术操作已不再是肝脏外科发展的障碍，剩余肝足够与否成为限制肝脏手术的瓶颈。目前，人工肝支持技术尚不成熟，余肝不足肝癌手术的主要策略是诱导余肝增生然后再切除肿瘤的二步切除法，以及针对原发或转移性肿瘤的降期或转化治疗。二步切除的主要方法目前仍为门静脉栓塞（PVE）或门静脉结扎（PVL）的二步肝切除术。对于肝细胞肝癌，联合肝动脉化疗栓塞可进一步改善治疗效果。近年来，联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）的出现为余肝不足的肝癌手术带来新的突破。该方法可在短时间内诱导显著的肝脏增生，但是术后并发症发生率和手术死亡率较高，在手术安全性及肿瘤转归方面尚有争议。近年来原发或转移性肝癌的降期或转化治疗伴随着非手术技术的进步，亦有很大进展，已使越来越多的病人能够手术获益。
作者单位：医院肝外科复旦大学肝癌研究所，上海
通信作者：周俭，E-mail：zhou.jian
zs-hospital.sh.cn手术切除是肝癌病人获得长期生存的主要治疗方式。肝癌病人初始可切除率仅15%～30%［1-2］。许多肝癌病人因肿瘤巨大、肿瘤多发或肿瘤毗邻重要脉管结构须行大范围肝切除，但因术后剩余肝脏体积（FLR）不足而无法行一期根治切除。这部分病人既往只能接受非手术治疗，生存期非常有限。年，Makuuchi等［3］应用门静脉栓塞（PVE）促进FLR增生行分期肝切除手术，为肝癌病人带来根治性切除机会，极大地改善了这部分病人的存活率。此后又出现了门静脉结扎（PVL）、PVE联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）的二步肝切除等手术方式，进一步改善了肝癌的治疗效果［4-6］。近年来，联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）的出现又为FLR不足的肝切除术带来革命性的技术突破，但同时也引起较大争议。本文就FLR不足肝癌手术治疗中的争议与共识做一阐述。
1FLR储备功能评估FLR储备功能的评估至关重要。FLR是否足够是影响术后肝功能衰竭和围手术期死亡的决定性因素［7］。FLR储备功能评估过高，会导致术后肝功能不足，因目前人工肝技术不成熟，一旦发生肝功能衰竭，病死率极高［8］；FLR储备功能评估过低，则导致病人丧失或延误手术时机。因此，术前应准确地评估病人个体的FLR储备功能。
肝储备功能的评估方法众多，包括肝脏血清生化检测、综合评分系统、肝脏功能定量试验、影像学检查以及肝脏体积测量等［9］。这些方法各有其优点和局限性，目前尚无单一的能够准确全面评估FLR功能的检查方法［9］。临床医师应熟悉各检测方法的不足，详细了解病人的肝病史、治疗史等，针对个体的不同情况合理选用，并联合多种方法以获得最佳效果。目前，常用的方法是综合肝实质的病理学状态，通过FLR体积比测定、吲哚菁绿15min内滞留率（ICG-R15）、Child-Pugh分级、终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）评分等综合评估。其中，FLR与标准肝脏体积（SLV）的比值测定是较可靠的方法，因为该法检测的是FLR的多寡，而ICG-R15和Child评分等检测的是整体肝脏的储备功能，并不等同于FLR的储备功能。建议使用薄层CT扫描图像行肝脏三维重建并通过3D虚拟手术软件进行虚拟切除以实现精确的FLR测量。目前，国内外各中心对于安全切除所需的肝储备功能的判定标准基本相同：肝功能正常者（Child-PughA级，ICG-R%），正常肝脏为FLR/SLV20%～30%；伴有慢性肝病或肝实质损伤病人（包括肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤），为FLR/SLV40%［10-14］；肝功能损害者，则须保留更多的FLR（如ICG-R15=10%～20%，慢性肝病和肝硬化病人须FLR/SLV50%［15-16］）。不达标者即为FLR不足，须考虑行相应治疗。
需要指出的，目前的FLR储备功能评估方法手段仍然不能很好地满足临床所需。FLR不足术后最常见的并发症仍然是肝功能衰竭。很多病人FLR测定符合要求却仍然在术后发生肝功能衰竭，以ALPPS术后更为显著［17-18］。新近有研究显示，ALPPS一期术后FLR的肝功能与肝体积并不等比增生［19-20］，提示现有评估方法存在的不足以及亟需能够准确判断FLR是否足够的方法。目前的研究方向之一是功能性肝体积测定。研究较多的功能显像技术主要分为两种：核医学显像结合单光子发射计算机断层成像（SPECT/CT）检测和肝脏特异性增强MRI检测，有研究显示此两种检测技术能安全、有效地精准评估肝功能［9，19，21-22］。但是目前这些技术尚不成熟，仍有争议，需要在今后开展更多的研究［23］。
2FLR不足肝癌手术治疗适应证和禁忌证FLR不足肝癌手术适应证：（1）原发或转移性肝肿瘤、肝内胆管恶性肿瘤以及部分肝外胆管恶性肿瘤，无肝外远处转移。（2）肿瘤潜在可切除但FLR储备功能评估显示FLR不足，肿瘤无法一期切除。（3）肝功能正常或轻度受损（Child-PughA级，ICG-R%）。（4）一般情况良好，可耐受大手术。近年来ALPPS的出现一定程度拓展了适应证。PVE诱导FLR增生失败者也成为适应证之一，可行拯救性ALPPS［24-27］。既往无法实施或不便实施PVE二步肝切除者也可以尝试ALPPS（如合并肿瘤侧门静脉分支癌栓、肿瘤恶性程度高，预计采用PVE等待期间可能迅速进展者）。需要指出的是，根据拟使用手术方式的不同，病人要求也不一样。ALPPS创伤大，建议严格限制于肝功能正常（Child-PughA级，ICG-R%），FLR体积比足够高者（正常肝脏者30%，合并肝损害者40%）［12，28］。
FLR不足肝癌手术的禁忌证：存在肝外转移灶，肝功能损害较重［Child-PughB/C级和（或）ICG-R%］，合并严重门静脉高压症，合并严重肝硬化，一般状况较差无法耐受大手术等［28］。
3FLR不足肝癌手术治疗方法目前，人工肝支持技术尚不成熟，FLR不足肝癌手术治疗的主要方法是诱导FLR增生然后切除肿瘤的二步切除，以及针对原发或转移性肿瘤的降期或转化治疗。需要根据肿瘤类型、局部进展情况、肝实质的病理学状况、肝功能储备、全身手术耐受程度等相应地选择合适的治疗方式。
3.1PVE或PVL二步切除法PVE自Makuuchi等［3］首次报道使用，至今仍是众多肝脏中心的首选标准治疗方法，也是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、美国肝胆胰协会（AHPBA）专家共识等众多指南推荐的标准方案［29-31］。PVE二步肝切除法有较好的安全性和有效性，成功率为60%～80%（个别中心报道在筛选的病人中可获得97%的成功率），并发症发生率约10%～20%［30，32-33］。PVE的缺陷是等待增生时间相对较长（通常需4～6周，在此期间肿瘤有进展可能）以及部分病人无法获得充足的FLR增生体积。文献报道约20%以上病人因肿瘤进展或FLR增生体积不足而失去手术机会［10，32，34-35］。对于这部分病人，目前的治疗策略包括：联合肝动脉栓塞化疗（TACE）、肝静脉栓塞（HVE）进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展，以及行拯救性ALPPS切除肿瘤［4，36］。其中，ALPPS因成功率极高（近%），正在获得越来越多的认可，成为PVE或PVL失败后的重要挽救性治疗选择［24-27］。
研究表明PVE在肝硬化病人中的一过性的肝功能不全显著高于无肝硬化者［37］。建议合并慢性肝病或肝损伤的病人的手术适应证为：肝功能Child-PughA级，肝功能正常者（ICGR%），FLR/SLV40%，肝功能受损者（ICG-R%～20%）FLR/SLV50%［15，36］。对于伴有慢性肝病的肝细胞癌（HCC）病人，PVE同样有效，且生存获益明显，5年存活率显著高于TACE（71.9%vs.45.6%）［38］。对于肝门部胆管癌，以经皮肝穿刺胆管引流（PTCD）解除梗阻性*疸后，应用PVE也是安全有效的，但通常FLR标准设定较高（50%）［39-40］。PVE的禁忌证是栓塞侧门静脉有癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍等［40］。对于预期FLR增生时间较长，肿瘤可能进展快的病人需要谨慎使用。
PVL的应用远少于PVE。该方法特别适用于结肠癌肝转移FLR不足者，切除原发灶的同时行肿瘤侧门静脉分支结扎。PVL较之PVE在诱导FLR增生方面无明显差异（FLR相对增生率：PVE43.2%,PVL38.5%），PVL诱导FLR亦需4～8周。但PVL切除率高于PVE，其术后因FLR增生不足而取消手术的病人显著减少。两者术后并发症发生率和病死率差异无统计学意义［41-42］。
3.2PVE联合TACE或HVE的二步肝切除术PVE术后有约20%的病人因FLR增生不足或等待期间肿瘤进展而导致手术失败［43-44］。此类病人可联合TACE等治疗行进一步诱导FLR增生和控制肿瘤进展，以提高切除率［5-6］。（1）PVE联合TACE：对于合并慢性肝病的HCC病人有特别的意义，因HCC行PVE者肿瘤进展与PVE后动脉血供增加有关［15］。TACE联合PVE能进一步促进FLR增生（TACE+PVE组vs.单独PVE组FLR增生率：12%vs.8%），同时能更好地控制肿瘤进展，提高肿瘤切除率（97%），显著提高5年存活率（43%～72%），降低5年肿瘤复发率（37%～61%），而手术死亡率较低（0～11%）［4，6］。目前，AHPBA及国内最新的指南均推荐对HCC合并慢性肝病者应考虑联合TACE［10，13］。（2）PVE联合HVE：有报道PVE失败者可应用HVE进一步诱导FLR增生（PEV+HVEvs.单独PVEFLR增生率：28.9%vs.13.3%），3年存活率为45.1%［32，45］。（3）PVE联合动脉结扎（APEAL）：PVE联合部分右侧肝动脉结扎及肝Ⅳb段Glisson分支亦可促进FLR增生，术后7d增生率可达%，虽无围手术期死亡，但是并发症发生率较高，总并发症发生率为60%，一期和二期术后严重并发症发生率分别为20%和30%［6，46］。目前，PVE联合HVE和APEAL相关报道尚少，仍须进一步验证。
3.3ALPPSALPPS是年由德国Schlitt创立的一种手术方式［47］。年Schnitzbauer等［48］汇总报道并正式命名为ALPPS。年周俭等［49］施行了亚洲首例ALPPS。ALPPS是近年来肝脏外科最具创新性的进展之一。该手术能快速诱导显著的肝脏增生，大大提高手术切除率，迅速引起临床