重磅瑞戈非尼首入中国结直肠癌诊疗指南 [复制链接]

年12月18日，中国临床肿瘤学会（CSCO）在上海隆重发布《CSCO结直肠癌诊疗指南》。

该部指医院共18位结直肠癌领域的专家，历时8个月，历经3次易稿，最终形成，共分为结直肠癌治疗总则、结直肠癌的诊断原则、结直肠癌的治疗原则、直肠癌的治疗原则以及遗传性结直肠癌的筛查和基因诊断原则共五大部分，覆盖结直肠癌诊疗相关的临床问题。

本版《CSCO结直肠癌诊疗指南》将新型多激酶抑制剂瑞戈非尼（Regorafenib）列为结直肠癌三线用药，成为一大更新亮点。

瑞戈非尼已经被美国FDA和欧盟EMA批准作为氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康等现有标准治疗失败的三线用药。以中国为主的亚洲临床研究（CONCUR）也证明了其有效性，生存期的延长较西方人群更有优势，目前正在CFDA审批过程中。

瑞戈非尼推荐剂量：mg，每日一次，口服，4周为1周期，服药3周，停药1周。

显而易见，CONCUR研究为推动瑞戈非尼进入中国结直肠癌诊疗指南发挥了重要作用。

关于CONCUR研究

CONCUR试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床研究。研究纳入来自亚洲（中国大陆、中国香港、中国台湾、韩国和越南）的25家中心的例患者，在三个月内接受过标准治疗疾病进展的四期结肠或直肠癌患者按2:1随机分为两组，分别接受最佳支持治疗加每日口服瑞戈非尼mg或安慰剂，每4周为一用药周期，前3周持续用药。患者必须接受至少二线的既往转移性结直肠癌治疗，其中包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康。既往治疗可包括抗VEGF（血管内皮生长因子）治疗或抗EGFR（表皮生长因子受体）治疗但非必须。

患者持续用药直至疾病进展、*性不可耐受或撤回知情同意。主要终点为OS。次要终点包括PFS、肿瘤反应、DCR及安全性。采用分层log-rank检验（单侧α-0.2）比较各治疗组之间的生存期。

CONCUR试验中，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长[风险比（HR）=0.55，单侧P=0.，95%可信区间（CI）0.40-0.77]，这意味着死亡风险降低了45%。瑞戈非尼联合最佳支持治疗（BSC）组的中位生存期为8.8个月，安慰剂联合BSC组的中位生存期为6.3个月。此试验同时达到关键的次要终点：与仅最佳支持治疗相比，瑞戈非尼联合BSC显著改善无进展生存期（PFS）（HR=0.31,单侧P0.,95%CI0.22-0.44）；中位无进展生存期分别为3.2个月和1.7个月。

预设亚组的总生存期和无进展生存期分析结果显示，瑞戈非尼几乎在所有亚组均显示出临床获益的一致性。在一项探索性分析中，对既往抗EGFR和（或）抗VEGF靶向生物治疗对总生存期的影响进行评估，瑞戈非尼治疗患者中，既往均未接受过抗VEGF或抗EGFR治疗的患者其评估风险比为0.31（95%CI0.19-0.53），既往接受过任意靶向抗肿瘤治疗（抗VEGF，抗EGFR，或两者皆有）的患者其评估风险为0.78（95%CI0.51-1.19）。

瑞戈非尼组的疾病控制率（DCR）高于安慰剂组（51%和7%，单侧P0.）。

安全性方面结果与瑞戈非尼包括亚洲患者的其他临床试验已知的结果相一致。瑞戈非尼组患者出现的最常见的治疗出现药物相关性≥3级不良反应包括有手足皮肤反应（16％）、高血压（11％）、*疸（7%）、低磷酸盐血症（7%）、高胆红素血症（12％）、肝酶水平升高（ALT7％，AST6％）、高脂血症（4%）和斑丘疹（4%）。无肝功能衰竭或胰腺炎的报道。

CONCUR研究结果于年5月13日在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志上。此结果再次证实了瑞戈非尼在关键性国际III期CORRECT试验中较安慰剂显著改善总生存期（OS）的临床疗效。CONCUR试验在更广泛的患有转移性结直肠癌的亚洲人群中评估瑞戈非尼的临床疗效，为瑞戈非尼在难治性转移性结直肠癌患者中的安全性和有效性提供了另一个有力的证据。

关于瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导。临床前研究中，已经证明瑞戈非尼抑制在肿瘤新生血管（新血管生长）中起重要作用的几种VEGF受体酪氨酸激酶。除了VEGFR1-3之外，瑞戈非尼还对包括TIE-2,RAF-1,BRAF,BRAFV,KIT,RET,PDGFR以及FGFR在内的癌基因和肿瘤微环境激酶具有抑制活性，它们以个体或协同的方式影响肿瘤的生长、间质微环境的形成以及疾病进展。

在欧洲，瑞戈非尼的适应证是用于治疗既往接受过治疗，或不适用于现有治疗方法的、转移性结直肠癌成年患者，以及病情进展或不耐受伊马替尼和舒尼替尼治疗的无法手术切除的或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成年患者。

瑞戈非尼已在美国、欧洲、日本及其他多个国家获得批准用于转移性结直肠癌治疗。瑞戈非尼也已经在美国、日本及其他多个国家批准用于胃肠道间质瘤（GIST）治疗。年6月，拜耳获得人用医药品管理欧洲委员会(CHMP)的推荐，批准瑞戈非尼用于病情进展或不耐受伊马替尼和舒尼替尼治疗的无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤成年患者。

研究者说

CONCUR研究PI李进教授：

“结直肠癌在全球范围内以及亚洲的发病率持续增长。尽管晚期治疗方法有所进步，但对于其他治疗方法的医疗需求仍然很高，特别是对于难治性转移性结直肠癌的患者。CONCUR是第二个证明瑞戈非尼能够改善难治性转移性结直肠癌患者生存期的III期试验。”